Acțiunea serialului se desfășoară în New Townsville (Tokyo City în versiunea japoneză originală). Pentru a opri un dezastru ecologic, fiul Profesorului Utonium, Ken Kitzawa Utonium, folosește Chemical Z, o nouă formă a substanței originale a Profesorului, Chemical X, pentru a distruge un ghețar gigantic. Totuși, impactul Chemical Z provoacă apariția mai multor raze de lumină negre și albe pe cerul deasupra New Townsville. Trei fete obișnuite, Momoko, Miyako și Kaoru, sunt învăluite în lumini albe și devin Hyper Blossom, Rolling Bubbles și, respectiv, Powered Buttercup. Însă, numeroasele lumini negre fac pe alții să treacă de partea răului, așa că Powerpuff Girls Z trebuie să-și folosească superputerile pentru a proteja New Townsville de răufăcători precum Mojo Jojo, Him, Fuzzy Lumpkins, printre alți ticăloși.